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溶酶体ragulator复合物许可RIPK1 -和caspase-8介导的焦亡yersinia.

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科学2021年6月25日:
卷。372,问题6549,EABG0269
DOI: 10.1126 / science.abg0269

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细胞死亡限制了病原体

在感染期间,yersinia.抑制蛋白质激酶Tak1触发孔形成蛋白燃料蛋白D(GSDMD)的切割,这导致一种叫做γ的炎性细胞死亡。在一个基因组宽的屏幕中,郑et al。鉴定了溶酶体系列的调节超自然作为作为关键驾驶员yersinia.- 诱导的γ凋亡。需要rag-ragulator的GTPase rag和溶酶体系束性的活性募集和激活激酶ripk1和蛋白酶caspase-8以切割GSDMD,这会导致细胞死亡和限制感染。相比之下,炎症般介导的辐射瘤剂不需要rag-rgulator。因此,在溶酶体上的代谢信号可以在致病细菌感染期间调节细胞死亡。

科学,ABG0269,这个问题p。EABG0269.

结构摘要

介绍

炎症性先天免疫反应是宿主抵御入侵病原体的第一道防线。炎症将免疫细胞招募到感染部位并激活保护性适应性免疫反应。侵入性细菌已经进化出多种方式来干扰宿主先天免疫信号以促进感染。的yersinia.效应蛋白yopj通过抑制转化生长因子-β-活化激酶1(TAK1)和核因子κB(NF-κB)活化来抑制促炎细胞因子产生。为了抵消这种毒力因子,宿主细胞引发受体 - 相互作用丝氨酸 - 苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1) - 当抑制TAK1时,依赖性胱天蛋白-8-定向汽笛D(GSDMD)裂解和炎症细胞死亡(腐毒细胞死亡)。但是,如何指示RIPK1-CASPASE-8-GSDMD轴yersinia.感染尚不清楚。

理由

病原体刺激炎症细胞死亡的最佳机制涉及触发称为炎症小体的胞质传感器,它激活炎性半胱天蛋白酶(1/4/5/11)来处理促炎细胞因子并导致焦亡。GSDMD的炎性半胱天冬酶裂解引起细胞膜孔介导焦亡和促炎性细胞因子分泌。当YopJ毒力因子在致病过程中分泌时,通过激活RIPK1和caspase-8介导的另一种焦亡途径被触发yersinia.感染阻滞Tak1激活。确定下面的分子机制yersinia.通过对ripk1 - caspase-8依赖的焦吞作用的激活,我们用全基因组CRISPR筛选了表达cas9的小鼠骨髓来源的永生巨噬细胞,这些巨噬细胞感染了全基因组的单导rna编码慢病毒库。对耐受caspase-8 -或caspase-11依赖性焦亡的细胞基因组进行测序,以确定焦亡所需的敲除基因。

结果

根据Caspase-8-但非Caspase-11介导的γ-11介导的γ-11介导的γ-11介导的γ-11介导的γ-11介导的γ-11介导的γ-11介导的γ-11介导的γ-11介导的糊酶,该筛网鉴定了溶酶体膜 - 锚定的卵泡蛋白(FLCN) - 相互作用蛋白2(FNIP2)-Rag-Ragulator复合物。Rag-Ragulator复杂基因的缺乏使细胞对Tak1抑制引发的辐射梗死具有高度抗性的细胞,表明赖氨酸膜系覆盖rag-ragulator Supercople在ripk1依赖性胱天冬酶-8-8定向糊瘤中的关键和意外作用。响应致病性yersinia.或其模拟的[脂多糖(LPS)加Tak1抑制剂],募集到溶酶体膜 - 旋转rag-ragulator的Fas相关的死亡结构域(FADD)-Ripk1-胱天蛋白-8含有含有Fas相关的死亡结构域(FADD)-RIPK1-胱天蛋白酶-8。RIPK1磷酸化,Caspase-8活化和糊酶的激活依赖于Rag鸟苷三磷酸酶(GTP酶)活性和rag-rgulator溶酶体结合,但与雷帕霉素络合物1(mtorc1)的机械靶,众所周知的ragulator -受监管复杂。相比之下,rag-ragulator没有调节规范或非甘露出的炎症性触发的糊虫病。

结论

我们的研究揭示了代谢信号在致病细菌感染期间在引导Tak1抑制诱导的糊衰分中的提高作用。Rag-Ragulator是一种众所周知的细胞反应临界调节因子,以改变营养可用性和新陈代谢。这里,Rag-Ragulator作为激活响应于Toll样受体(TLR)或肿瘤坏死因子受体(TNFR)连接而形成的FADD-RIPK1-胱天蛋白酶-8复合物的平台。rag gtpase活动对于触发途径至关重要。在胃凋亡中的rag-ragulator发现的作用扩展了其在代谢调节中的已知作用,以包括对致病感染的反应调节。rag-rgulator监测代谢和感染,以作为中央中心,以帮助决定可用的营养素是否适当用于细胞增殖,并且如果感染的细胞应该死亡并发出炎症危险信号。未来的研究可以进一步探讨刺激Caspase-8介导的腐蛋白的条件,并提供更多机械细节的调节,以及调查操纵该途径是否可以具有治疗益处。

ragulator作为一个平台,激活FADD-RIPK1-caspase-8复合物,在TLR和TNFR连接时触发焦亡。

当TAK1被抑制yersinia.效应器YOPJ或其模拟5Z-7-氧化氧烯醇(5Z7),募集含有FADD-RIPK1-胱天蛋白酶-8的络合物,募集到溶酶体 - 旋转的rag-ragulator,其激活Caspase-8-和GSDMD依赖性辐射症。TNFRSF,TNFR Superfamily;L1-5,Lamtor1-5。

摘要

宿主细胞启动细胞死亡程序以限制病原体感染。通过致病性抑制转化生长因子- β -活化激酶1 (TAK1)yersinia.在巨噬细胞中触发受体相互作用的丝氨酸 - 苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1) - 依赖性汽笛-8裂解液体D(GSDMD)和炎症细胞死亡(烧酵带)。用于揭开Caspase-8依赖性辐射瘤瘤瘤介质的基因组型CRISPR筛查鉴定了溶酶体卵泡蛋白(FLCN)的意外作用 - 相互作用蛋白2(FNIP2)-RAG-RAGULATOR SUPERCOMPLECS调节代谢信号和机械目标雷帕霉素复合物1(mTorc1)。回应yersinia.转染、fas相关死亡结构域(FADD)、RIPK1和caspase-8被招募到ragulator,导致RIPK1磷酸化和caspase-8激活。焦亡活化依赖于Rag鸟苷三磷酸酶活性和Rag- ragulator的溶酶体系结,而不是mTORC1。因此,溶酶体代谢调节器Rag-Ragulator指示炎症反应yersinia.

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