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G3BP1的泛素化以特定于背景的方式介导应力颗粒拆卸

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科学2021年6月25日:
第372卷,6549期,eabf6548
DOI: 10.1126 / science.abf6548

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裁剪应激反应

当面对环境压力时,细胞通过关闭平移和核细胞间转运等细胞过程来响应。同时,细胞在称为应激颗粒中的结构中保持细胞质信使RNA,并且通过共价加入泛素来修饰许多细胞蛋白,这已经预测已经推测反映应力受损蛋白的降解(参见DORMANN的视角).麦克斯韦尔et al。研究表明,细胞对不同的应激源产生不同的泛素化模式。这种泛素化不是反映应激损伤蛋白的降解,而是促使细胞拆除应激颗粒,并在应激消除后重新启动正常的细胞活动。Gwonet al。表明持续性的应激颗粒是通过自噬降解的,而短寿命的颗粒则经历了一个独立于自噬的降解过程。这种分解的机制取决于初始应力。

科学、abc3593和abf6548。eabc3593和p。eabf6548;另见ABJ2400,p。1393

结构化的抽象

介绍

应激颗粒是一种由RNA和蛋白质组成的动态结构,在细胞质中产生,以响应各种应激源。这些结构是通过液-液相分离形成的,通常在初始应力解除后迅速解体。当蛋白质-蛋白质、蛋白质- rna和RNA-RNA相互作用的总和超过一个被称为渗透阈值的特定阈值时,应激颗粒就会聚集起来。当这个阈值被跨越时,单个的蛋白质和RNA分子就会形成一个跨越系统的网络,将自身与周围环境分离,形成一个独特的颗粒。当相互作用网络低于渗透阈值时,颗粒就会分解。对于应激颗粒,G3BP1和G3BP2蛋白对颗粒组装的渗透阈值的建立贡献最大。

基本原理

虽然对应力颗粒组装的分子基础的研究已经取得了很大的进展,但对其消除的机制却知之甚少。这一过程特别有趣,因为许多导致神经退行性变的突变导致压力颗粒清除受损。在一篇伴随的报告中发现,当应激颗粒响应热休克而聚集时,G3BP1被泛素化,而当细胞暴露于其他类型的颗粒诱导应激时,G3BP1没有泛素化。这一发现促使了对应激颗粒分解机制的研究。

结果

我们发现,在培养的人类细胞中,应激颗粒的消除是通过两种可能的途径之一完成的:自噬依赖性的分解或自噬依赖性的降解。应力颗粒的命运取决于它们聚集的时间。持续的应激颗粒,如那些通过慢性应激或疾病突变产生的颗粒,可通过自噬依赖性降解消除。相比之下,短寿命颗粒以一种自噬独立的方式迅速分解,这允许成分的循环。此外,应力颗粒的分解机制取决于初始应力的性质。我们鉴定了热应激诱导应激颗粒解体的分子机制,发现这种泛素依赖机制只针对热休克而不是其他类型的应激。在热休克反应中,G3BP1的多泛素化使FAF2与泛素依赖分离酶p97/VCP的内质网(ER)相关接头结合。随后VCP从应力颗粒中提取G3BP1导致其解体。VCP的致病突变破坏了这种分解机制。

结论

我们发现应力颗粒的命运和消除机制取决于它们形成的环境和它们聚集的时间。在热休克条件下,泛素化和随后去除G3BP1使应力颗粒网络中的驱动力低于相分离的渗流阈值。此外,FAF2在ER膜上的定位表明,热应激引起的应激颗粒在ER上被分解,这与其他热冲击依赖的应激反应如未折叠蛋白反应和ER相关的降解相一致。VCP的致病突变不仅破坏了自噬依赖的应激颗粒降解,而且破坏了自噬独立的分解。因此,VCP的突变代表了神经退行性变和异常相变之间的机制联系。这一发现与其他导致疾病的突变相一致(例如,rna结合蛋白内部无序区域的突变,六核苷酸重复扩增C9ORF72)同样会影响细胞内的相变。

当G3BP1是多氮化时,热冲击诱导的应激颗粒拆卸。

泛素化的G3BP1与er相关蛋白FAF2相互作用,FAF2参与泛素依赖的分离酶VCP。以G3BP1为靶点,可以使应力颗粒特异性相互作用网络低于相分离的渗流阈值,从而导致分解。

摘要

应激颗粒是一种由RNA和蛋白质组成的动态、可逆的凝聚物,在真核细胞中对各种应激源进行反应,通常在应激解除后分解。应力颗粒的组成和组装是很好的理解,但很少知道的机制,管理拆卸。在一些疾病中,包括肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆和多系统蛋白病,都涉及到解体受损。利用培养的人类细胞,我们发现应激颗粒的分解是上下文相关的:特别是在热休克的环境下,分解需要G3BP1泛素化,G3BP1是应激颗粒rna -蛋白网络的中心蛋白。我们发现泛素化的G3BP1与内质网相关蛋白FAF2相互作用,FAF2参与泛素依赖分离酶p97/VCP (valosin-containing protein)。因此,G3BP1的靶向性削弱了应力颗粒特异性的相互作用网络,导致颗粒解体。

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