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G3BP1的泛素化以特定于背景的方式介导应力颗粒拆卸

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科学2021年6月25日:
卷。372,问题6549,EABF6548
DOI:10.1126 / science.abf6548

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裁缝压力应对

当面对环境压力时,细胞通过关闭平移和核细胞间转运等细胞过程来响应。同时,细胞在称为应激颗粒中的结构中保持细胞质信使RNA,并且通过共价加入泛素来修饰许多细胞蛋白,这已经预测已经推测反映应力受损蛋白的降解(参见DORMANN的视角)。麦克斯韦尔等等。表明,响应于不同的压力源,细胞产生不同的泛素化模式。而不是反映应力受损蛋白质的降解,这种泛素化引用细胞以拆除应激颗粒并再次加压常规细胞活性。金等等。表明持续的应力颗粒通过自噬降低,而短寿命颗粒经历拆卸的过程是自然的。这种拆卸的机制取决于引发应力。

科学,ABC3593和ABF6548,这个问题p。EABC3593.和p。EABF6548.;另见ABJ2400,p。1393

结构摘要

介绍

应激颗粒是由在细胞质中产生的RNA和蛋白质组成的动态结构,响应于各种压力源。这些结构通过液 - 液相分离形式形成,并且在引发应力释放后通常会迅速拆卸。当蛋白质 - 蛋白质,蛋白质RNA和RNA-RNA相互作用的总和违反了称为渗透阈值的特定阈值时,应激颗粒组装。当交叉该阈值时,单个蛋白质和RNA分子形成一个系统跨度网络,其自身与其Milieu分离形成一个不同的颗粒。当相互作用网络低于渗透阈值时,颗粒拆卸。对于应激颗粒,G3BP1和G3BP2是为建立颗粒组件的渗透阈值提供最大贡献的蛋白质。

理由

虽然在理解压力颗粒组件的分子基础方面取得了巨大进展,但对于管理其消除的机制很少。鉴于导致神经变性的许多突变导致胁迫颗粒的间隙受损,该方法特别感兴趣。本次报告中的调查结果提示了对应激颗粒拆卸机制的目前调查,即在伴随的报告中提示G3BP1毫不存在的,当胁迫颗粒响应热休克时,但不是当细胞暴露于其他类型的颗粒诱导应力时。

结果

我们发现培养的人体细胞中的应激颗粒消除通过两种可能的途径中的一种来完成:自噬无关的拆卸或自噬依赖性降解。压力颗粒的命运取决于它们保持组装的时间。通过自噬依赖性降解消除持续应激颗粒,例如通过慢性应激或疾病突变产生的颗粒。相反,短寿命的颗粒以自噬 - 独立的方式迅速拆卸,这允许再循环成分。此外,拆卸应力颗粒的机制依赖于引发应力的性质。我们确定了热应激诱导的应激颗粒的分子机制,发现这种泛素依赖性机理是热休克和其他类型的应力。响应于热冲击,通过FAF2,通过FAF2,用于遍在蛋白依赖性Segregase P97 / VCP的内质网(ER)分配适配器的G3BP1的络合。随后通过VCP从应力颗粒提取G3BP1导致它们的拆卸。导致VCP中的疾病突变受损这种拆卸机制。

结论

我们发现应力颗粒的命运和它们的消除机制取决于它们形成的背景和组装的持续时间。在热冲击的设置中,泛素化和随后的G3BP1的去除减少了低于相分离的渗透阈值的应力颗粒网络内的驱动力。此外,ER膜中FAF2的定位表明,响应于热应激的应力颗粒在ER中拆解,与其他热冲击依赖性应力反应一致,例如展开的蛋白质反应和ER相关的降解。如前所述,VCP中致病导致突变不仅损害自噬依赖性应力颗粒降解,而且损害自噬无关的拆卸。因此,VCP中的突变代表了神经变性和异常相变之间的机械联系。该发现与其他疾病引起的突变(例如,RNA结合蛋白的内在混乱区域中的突变对齐,己核苷酸重复膨胀C9ORF72.)类似地冲击细胞内相转变。

当G3BP1是多氮化时,热冲击诱导的应激颗粒拆卸。

泛素化的G3BP1与ER相关的蛋白质FAF2相互作用,其与泛素依赖于泛素依赖的Segregase VCP相互作用。靶向G3BP1使得应力颗粒特异性相互作用网络能够低于相分离的渗透阈值,这导致拆卸。

抽象的

应激颗粒是由RNA和蛋白质组成的动态,可逆凝聚物,其响应于各种压力源组装在真核细胞中,并且在除去应激后通常拆卸。应激颗粒的组成和组装很好地理解,但是关于控制拆卸的机制很少。受损的拆卸已经涉及一些疾病,包括肌营养的侧面硬化,额发射症和多系统蛋白病。使用培养的人体细胞,我们发现应激颗粒拆卸是依赖性的:特别是在热冲击的设置中,拆卸所需的G3BP1,应力颗粒RNA蛋白网络内的中枢蛋白。我们发现泛素化的G3BP1与内质网相关蛋白FAF2相互作用,该蛋白质FAF2与泛素依赖于泛素依赖性杀菌P97 / VCP(含缬氨酸蛋白)相互作用。因此,G3BP1的靶向削弱了应力颗粒特异性相互作用网络,导致颗粒拆卸。

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