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泛素化对于热休克后的细胞活性恢复至关重要

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科学2021年6月25日:
卷。372,问题6549,EABC3593
DOI:10.1126 / science.abc3593

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裁缝压力应对

当面对环境压力时,细胞通过关闭平移和核细胞间转运等细胞过程来响应。同时,细胞在称为应激颗粒中的结构中保持细胞质信使RNA,并且通过共价加入泛素来修饰许多细胞蛋白,这已经预测已经推测反映应力受损蛋白的降解(参见DORMANN的视角)。麦克斯韦尔等等。表明,响应于不同的压力源,细胞产生不同的泛素化模式。而不是反映应力受损蛋白质的降解,这种泛素化引用细胞以拆除应激颗粒并再次加压常规细胞活性。金等等。表明持续性的应激颗粒是通过自噬降解的,而短寿命的颗粒则经历了一个独立于自噬的降解过程。这种分解的机制取决于初始应力。

科学,ABC3593和ABF6548,这个问题p。eabc3593和p。eabf6548;另见ABJ2400,p。1393

结构化的抽象

介绍

真核细胞在应对多种类型的压力时,会启动适应性和可逆性的反应,包括下调关键的细胞活性,并将细胞质mrna隔离到称为压力颗粒的结构中。伴随这些应激反应的是泛素化的全球增长,这一直被认为是由于需要降解错误折叠或损坏的蛋白质。然而,缺乏关于泛素组如何在应激反应中重塑的详细描述。此外,目前还不清楚应激依赖的泛素化是否在更大的应激反应中发挥了更复杂的作用,而不仅仅是其已知的针对危险蛋白进行蛋白酶体降解的保护功能。

理由

为了探索泛素化在应激反应中的作用,我们使用串联泛素结合实体(TUBE)蛋白质组学研究了五种不同类型应激对培养哺乳动物细胞(包括人诱导多能干细胞(iPSC)来源的神经元)泛素化环境的影响。由于发现了未预料到的泛素化模式,我们对热休克诱导的泛素化模式进行了详细的分析,采用了diGly泛素残基分析、串联质标记定量蛋白质组学、总蛋白质组学和转录组学。从这个新定义的“热休克泛素组”中获得的见解指导了随后的研究,即这种翻译后修饰在细胞对热休克反应中的功能重要性。

结果

这五种不同类型的应激都会导致一种独特的泛素化模式。293年人类胚胎肾热休克ubiquitinome t细胞是细胞内特定蛋白的泛素化函数定义活动在压力(例如,翻译和核质运输),这种模式是在U2OS细胞相似,主要老鼠神经元,和人类iPSC-derived神经元。热休克泛素组也富含应激颗粒的蛋白质成分。令人惊讶的是,这种应激诱导的泛素化对于应激颗粒的形成和细胞通路的关闭是必不可少的;相反,热休克诱导的泛素化是p97/valosin-containing protein (VCP)介导的应激颗粒解体和应激恢复后正常细胞活动(包括核质运输和翻译)的先决条件。许多泛素化事件是特定于一种或另一种应激。例如,热应激诱导的应激颗粒降解需要泛素化,而氧化(亚砷酸盐)应激颗粒降解则不需要泛素化。

结论

泛素化模式是针对不同类型的应激而产生的,这表明除了去除错误折叠或受损的蛋白质外,应激诱导的泛素化还具有其他调控功能。具体来说,热休克诱导的泛素化通过靶向涉及应激过程中下调的几个途径的特定蛋白,使细胞从应激中恢复。此外,一些关键的应激颗粒成分在热应激中被泛素化,而不是亚砷酸盐应激,从而参与了VCP介导的热休克诱导颗粒解体的机制,而亚砷酸盐应激诱导颗粒不具有这种机制。最后,我们的深度蛋白质组数据集提供了丰富的社区资源,阐明了泛素化在应激反应中作用的其他方面。

热应激特异性泛素化引发细胞用于恢复。

一种“基于蛋白质组学的泛素素谱揭示了不同的应力诱导遍染素缀合的不同模式。Tev,烟草蚀刻病毒蛋白酶切割遗址;UB,泛素;UBA,泛素相关域;紫外线,紫外线。(B.)热应激诱导的泛素靶向靶向与细胞活性相关的蛋白质,其在应力期间下调,包括核细胞质(NC)运输和翻译,以及应激颗粒成分。在去除应激后,需要及时恢复生物活性和胁迫颗粒的腐蚀性,所以需要这种泛素化。MRNP,Messenger核糖核蛋白。

摘要

真核细胞通过自适应程序应对压力,包括可逆关闭关键细胞过程,形成应激颗粒的形成,以及泛素化的全球增加。这种泛素化的主要功能被认为是用于标记受损或错误折叠的蛋白质进行降解。在这里,在哺乳动物培养细胞中工作,我们发现不同的应力引发了不同的泛素化图案。对于热应激,泛素靶向与细胞活性相关的靶向特异性蛋白质在应力期间下调,包括核细胞间转运和翻译,以及应激颗粒成分。不需要关闭这些方法或用于应激颗粒形成,但对于恢复细胞活性和应激颗粒拆卸是必要的。因此,应激诱导的泛素化在热应激后促使细胞进行恢复。

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