的角度来看 药物

增加HIV抗体

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科学2021年6月25日:
卷。372,第6549页,第1397-1398号
DOI: 10.1126 / science.abf5376

最近的结果(1)来自抗体介导的预防(AMP)研究是艾滋病研究的标志性。他们表明,宽度中和抗体(BNAB)可以保护人类免受敏感的艾滋病毒敏感菌株的感染。BNABs,可以中和大部分全球循环的HIV菌株的抗体,是许多HIV疫苗努力和预防或治疗艾滋病毒通过被动免疫(用抗体输注)的策略的焦点(用抗体输注)。这种焦点是艾滋病毒的巨大菌株变异性,可以希望反击这种可变性。结果对艾滋病毒疫苗设计和使用被动给药的BNAB具有深远的影响。在较早的动物模型研究的背景下,AMP研究结果深入了解对艾滋病毒的抗体保护重要的因素。

AMP的研究涉及两项试验,涉及与美国,南美洲和欧洲和欧洲和近2000名艾滋病毒阴性妇女发生性关系的近3000名艾滋病毒阴性男性和跨性别男性,以两种剂量接收BNAB VRC01,10或30 mg / kg,每8周为总共10个静脉注射(IV)输注。VRC01是BNAB,2010年从艾滋病毒阳性供体中孤立(2),它能有效中和大量循环菌株,尽管它不如最近分离出的一些bnAbs有效。给药方案将血清bnAbs维持在规定范围内。总的来说,这项研究没有显示出疗效,因为治疗组中的感染者数量与安慰剂组没有显著差异。

但是,如果在从被感染的试验参与者分离的病毒的中和敏感性方面检查了该研究,那么治疗和安慰剂组之间存在着重要差异。VRCO1敏感病毒感染的频率[定义为80%中和体外80%的频率(80%抑制浓度,或IC80)在处理的个体中,小于1μg/ ml的VRCO1]比在安慰剂中显着降低。换句话说,有证据表明该抗体提供了抗中和敏感病毒的保护。数据可以在1:100,〜75%的非常近似血清中和滴度为1:250,在1:500,在1:500时的血清中和滴度的〜50%的HIV感染的保护效能转化为〜50%的保护效果。血清中和滴度为1:100,表示为50%抑制剂量(ID50.)= 100表明供体的血清可以稀释100倍,并且它将在体外中和测定中产生50%的中和;更高的ID.50.(更有效的中和血清)需要实现更高水平的保护。在AMP研究中,在高通量假毒病毒测定中测量中和(3.)而且,研究的重要结论是,对于一些警告,该测定可用于预测基于BNAB的免受人类艾滋病毒感染的保护。研究中缺乏整体疗效来自低估了人类保护所需的血清BNAB滴度。估计是基于不正确的假设,即BNAB滴度低于非人灵长类动物(NHP)病毒感染所需的BNAB滴度是否足够。

许多研究已经在动物模型中研究了抗体防止HIV感染的能力。早在1992年,通过静脉输注单克隆抗体的被动免疫就被证明可以保护一只黑猩猩免受实验室适应的中和敏感病毒的攻击(4.).抗体保护滴定研究最初在填充有人周围血液淋巴细胞(HU-PBL-SCID小鼠)的严重组合免疫缺陷小鼠中进行,这些小鼠可以感染HIV。这些研究表明,与第一代BNAB的被动免疫可以防止实验室适应的,中和敏感敏感和中和抗性HIV攻击(5.).后者更多的是全球循环病毒的代表性。该粗小鼠标模型中保护所需的BNAB的浓度高;血清ID50.一般在100个左右。类似的ID50.在第二种动物模型中,普遍注意到的是:高剂量的猴-人免疫缺陷病毒(shiv)与嵌合的猴-人免疫缺陷病毒(shiv)的粘膜攻击,这些病毒具有HIV的表面包膜(Env)糖蛋白(因此被HIV bnAbs中和),但SIV的其余基因片段(因此在NHPs中复制)。

全面考试(6.)的可用bnAb NHP SHIV保护数据显示,在一个调整bnAb表位和挑战病毒的逻辑模型中,血清ID50.达到50,75和95%的保护分别为91,219和685。这些数字类似于来自人类保护的AMP研究的那些(见图)。不包括少数异常值,NHP研究表明,保护在很大程度上依赖于单独的血清中和抗体滴度,并且与抗体特异性无关(调节剂量,得到类似的中和滴度,用于对病毒不同效力的抗体的抗体)和挑战无关路线。

最近HIV Env疫苗在NHPs中诱导的保护与被动bnAb研究一致,在ID时显示出约90%的保护50.大于〜500(7.).在该研究中,由于bnAbs尚未通过疫苗诱导,NHPs被给定菌株的一种Env蛋白免疫,然后被同一菌株的病毒攻击,而nab(“自体”nab)提供保护。附在动物模型保护研究上的一个常见警告是,使用相对高剂量的病毒挑战,以确保所有对照动物都被感染,这使每次研究的动物数量可以控制。因此,人们认为国家卫生计划中通常使用的病毒攻击剂量远远高于人类通过性传播接触到的艾滋病毒的平均剂量。因此,人们认为比动物模型研究中获得的bnAb滴度更低的bnAb滴度可以提供对人类艾滋病毒的保护,但AMP研究结果不支持这一假设。特别是保护效价(至少在ID方面50.在NHPS中的高剂量SHIV攻击与来自人类的无源BNAB VRC01保护的高剂量SHIV攻击相关联。

是对艾滋病毒不寻常的艾滋病病毒感染的高BNAB浓度的要求吗?在被动免疫以防止HIV的BNAB可能必须提供灭菌免疫,这在此定义为直接或含有病毒复制的每种传播的病毒粒子,使得可以在没有主要感染的情况下快速中止感染。预期可以容易地建立潜伏期的逆转录病毒的灭菌免疫要求。因此,即使是少量病毒颗粒也可能感染并集成到宿主染色体中以后被激活并建立完全吹入的感染。然而,用于病毒感染的无源转移研究中高保护性NAB浓度的要求对于病毒感染并不罕见。例如,这是呼吸合胞病毒(RSV)挑战的有利棉大鼠模型的情况,用于通知RSV Nab Palivizumab的剂量,以保护来自RSV肺病的风险婴儿(8.).注意,在被动免疫中,Nabs是唯一的免疫保护机制保护机制,而在疫苗诱导的抗扰度中,细胞免疫应答也可能是重要的,下奈特滴度可能是非常有益的。

为什么人体内如此高的血清bnAb浓度相对于体外中和效价是预防艾滋病毒所必需的?可以考虑几个潜在的贡献者。与体外检测相比,体内可能需要更高的nAb浓度来防止病毒进入细胞。事实上,在AMP的研究中,中和作用是用假病毒和目标细胞系测量的,与以初级CD4为目标的复制病毒的自然情况相比+T细胞或单核吞噬细胞。然而,尽管两种病毒靶细胞系统之间存在良好的敏感性敏感性,但它们不足以解释HIV保护所需的高血清BNAB浓度。另一个因素可能是血清可能不适合NAB测量;粘膜组织具有更低的Nab浓度,但可能更为关键。反对这种解释的论据是,在Hu-PBL-SCID小鼠和NHPS中的IV攻击中,需要相似的血清Nab浓度(9.).或者,体内可能需要高Nab浓度以介断除中和以外的关键功能,例如抑制BNABs的病毒或Fc依赖性效应函数的细胞 - 细胞传播。目前不能排除这些机制。也许最符念的是,中和曲线是渐近的,这意味着如果传输多种病毒和/或在传输之后发生一些复制,则需要相对高的血清Nab浓度来中和每个病毒。这有助于解释观察结果的一般性质,即在广泛不同的条件下完全保护来自不同家庭的病毒,例如动物模型和攻击途径以及不同特异性的抗体。

AMP的研究结果对使用bnAbs预防HIV感染和设计HIV疫苗具有重要意义。在预防方面,第一个问题是,除了VRC01之外,对bnAbs的结果有多大的可扩展性?动物模型研究表明,大多数其他bnAbs可以在中和效价类似的情况下对人类提供保护,尽管这还有待确定,而且可能像NHP研究中那样存在异常值。此外,病毒的中和耐药部分可能会降低一些抗体对某些艾滋病毒毒株的效力,即使该病毒被定义为敏感的IC50.或IC.8010.).

研究结果还表明,为了达到和维持拟议的保护效价,应该把注意力集中在最有效的bnAbs上,可能是鸡尾酒,可能有半衰期延长突变。例如,在AMP研究中,VRC01的半衰期约为2周,但抗体工程可以将其增加到约5倍。应该将增强抗体效应功能的突变加入到预防HIV的bnAbs中吗?目前的动物模型研究表明,这种突变的影响是依赖于抗体的,在采取这一步之前还需要进一步的研究(11.).使用HIV预防性Bnabs的主要问题包括可以达到足够的效力,以便皮下施用抗体而不是静脉内,诸如双特异性或三特异性抗体等多价平台可以作为有效的试剂来替代单特异性抗体鸡尾酒(12.),无论单位成本是否可以遵循,以使BNABS在低收入和中等收入国家预防可行的选择(13.),BNABS如何在成本,疗效,行动和其他因素方面与长效的小分子药物相比(14.).

Correlates of protection

The graph shows serum neutralization titers (ID50, bootstrap confidence intervals are shown in parentheses) aggregated from studies of simian–human immunodeficiency virus (SHIV) in nonhuman primates (NHPs) [reproduced from (6)]. The red dots show the approximate serum neutralization titers for humans from (1). This suggests that similar titers are required to protect humans and NHPs against virus.

GRAPHIC: N. DESAI/SCIENCE
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相关的保护

该图显示了血清中和滴度(ID50.(bootstrap置信区间见括号)汇总自非人类灵长类动物中的猿类-人类免疫缺陷病毒(SHIV)研究[摘自(6.)]。红点显示的是来自(1).这表明需要类似的滴度来保护人类和NHPS免受病毒。

图形:n德赛/科学

AMP试验结果对HIV疫苗设计提出了挑战;诱导持续高的血清bnAb滴度是很难实现的。如果保护仅仅与血清抗体中和效价有关,而不考虑所涉及的抗体特异性,那么鉴于目前通过免疫诱导bnAbs的困难,针对多个位点的中等效价可能比针对单个位点的高效价更容易诱导。针对多个站点也应该限制病毒中和逃逸。一种可能改善高血清bnAb浓度要求的替代方法是试图通过黏膜接种在黏膜表面诱导抗体的保护性浓度,尽管尚不清楚仅黏膜免疫是否可以预防人类艾滋病毒感染。较低的血清bnAb滴度也可能有利于有效的细胞免疫。事实上,国家卫生计划最近的一项研究表明,一种疫苗对SHIV感染具有保护作用,该疫苗诱导细胞免疫和nab的浓度低于仅诱导nab的疫苗诱导的保护浓度(15.).

总的来说,AMP研究的数据很可能会被挖掘一段时间,毫无疑问将为HIV感染和中和抗体在遏制病毒感染中的作用提供新的见解。例如,AMP研究中被感染的供体提供了大量经性传播的同时病毒及其对一系列bnAbs的敏感性,从而有可能改进用于评估bnAbs的现有病毒组。值得注意的是,研究结果是迄今为止在通过抗体输血作为预防战略的被动免疫和基于bnab的艾滋病毒疫苗设计方面确立的最重要的进展。

引用和笔记

致谢:我的实验室得到了国家过敏和传染病研究所,票据和梅林达盖茨基金会,国际艾滋病疫苗倡议(IAVI)和詹姆斯B.Pendleton慈善信托基金会提供资金。我是IAVI的顾问。我感谢R. Andrabi,P. Anklesaria,L. Handartner,J. Jardine和D. Sok有用的反馈。我感谢P. Gilbert帮助解释猕猴和人类保护数据。

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