看法 医学

在艾滋病毒抗体

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科学2021年6月25日:
第372卷,第6549期,1397-1398页
DOI:10.1126 / science.abf5376

最近的研究结果(1)的研究是艾滋病研究的一个里程碑。他们证明了一种广泛中和抗体(bnAb)可以保护人类不受敏感HIV病毒株的感染。BnAbs是一种可以中和全球传播的很大一部分艾滋病毒毒株的抗体,是许多艾滋病毒疫苗工作的重点,也是通过被动免疫(注入抗体)预防或治疗艾滋病毒战略的重点。这个焦点来自于hiv病毒株的巨大变异性,只有bnab才有希望对抗这种变异性。研究结果对艾滋病毒疫苗的设计和被动注射bnAbs的使用具有深远的影响。在早期动物模型研究的背景下,AMP研究结果提供了对抗HIV抗体保护的重要因素的见解。

AMP的研究包括两个试验,招收近3000艾滋病毒阴性男性行为者和变性人在美国,南美,非洲和欧洲,近2000艾滋病毒阴性妇女接受bnAb VRC01两剂,10 - 30毫克/公斤,每8周总共10注入静脉注射(IV)。VRC01是一种bnAb,于2010年从一名hiv阳性供体(2),虽然最近的一些Bnabs不再被孤立,但是较高比例的循环菌株甚至不起作用。给药制度在限定的限度内维持血清BNAB。总体而言,该研究未能表现出疗效,因为治疗组中受感染的个体的数量与安慰剂组中的那些没有显着差异。

然而,如果该研究是从被感染的试验参与者中分离出来的病毒的中和敏感性进行检验,那么治疗组和安慰剂组之间就有一个重要的差异。vrc01敏感病毒感染的频率[定义为那些在体外被80%中和(80%抑制浓度,或IC80), VRC01的µg/ml小于1]的剂量显著低于安慰剂。换句话说,有证据表明该抗体对中和敏感病毒提供保护。这些数据可以转化为一种针对HIV感染的保护功效,在非常接近1:100的血清中和滴度下,这一功效可以达到50%,在1:10 50和1:10 50时,这一功效分别为75%和90%。血清中和效价为1:100,记为50%抑制剂量(ID50) = 100,表示供体血清可稀释100倍,体外中和试验可产生50%的中和作用;更高的ID50’s(更有效的中和血清)需要达到更高水平的保护。在AMP研究中,中和用高通量假病毒试验(3.),该研究的一个重要结论是,该实验可以用于预测基于bnab的人类对艾滋病毒感染的保护。该研究中缺乏整体疗效的原因是低估了人体保护所需的血清bnAb滴度。这些估计部分是基于一个错误的假设,即bnAb滴度低于非人灵长类(NHP)病毒感染研究所需的滴度即可。

许多研究研究了抗体在动物模型中防止艾滋病毒感染的能力。随着Monoclonal抗体的IV输血的被动免疫显示,在1992年之前,用实验室适应的中和敏感病毒保护单个黑猩猩免受攻击的攻击。4).抗体保护滴定研究最初是在有可能感染HIV的人外周血淋巴细胞(hul - pbl - scid小鼠)的严重联合免疫缺陷小鼠中进行的。这些研究表明,使用第一代bnAb被动免疫可以防止实验室适应的、中和敏感的和中和耐药的艾滋病毒挑战(5).后者更具有全球传播病毒的代表性。在这个粗制小鼠模型中,用于保护的bnAbs的浓度很高;血清ID50通常是100个。类似的身份证50一般在第二种动物模型中注意到:NHP的高剂量粘膜攻击与具有HIV的表面封套(ENV)糖蛋白的嵌合猿人 - 人免疫缺陷病毒(SHIV),但通过HIV BNABs中和)但剩余的SIV的基因片段(并在NHPS中复制)。

综合考试(6)可用的BNAB NHP SHIV保护数据显示,在调整BNAB表位和攻击病毒的逻辑模型中,血清ID50达到50,75和95%的保护分别是91,219和685。这些数字与AMP对人体的保护研究中估计的数据相似(见图)。除少数异常值外,NHP的研究表明,保护作用在很大程度上仅依赖于血清中和抗体滴度,与抗体特异性无关(剂量被调整为针对不同抗病毒能力的抗体提供类似的中和滴度),也与攻毒途径无关。

NHPS最近的HIV ENV疫苗诱导的保护与被动BNAB研究一致,并在ID上显示〜90%的保护50’大于∼500 (7).在该研究中,因为BNABs尚未通过疫苗接种诱导,因此使用给定菌株的env蛋白免疫NHP,然后用相同菌株的病毒攻击,并且Nabs(“自体”Nabs)提供保护。已经附加到动物模型保护研究的常见警告是使用相对高剂量的病毒攻击,以确保所有对照动物都感染,这使得每项研究的动物数量可易于妨碍。因此,据认为,通常用于NHP的病毒攻击剂量远高于人类在性传播中暴露的艾滋病毒的平均剂量。因此,已经假设低BNAB滴度比来自动物模型研究的那些,可以为人类的艾滋病毒提供保护,但AMP研究结果不支持这种假设。特别是保护滴度(至少在ID方面50与被动bnAb VRC01对人类HIV的保护相关。

是对艾滋病毒不寻常的艾滋病病毒感染的高BNAB浓度的要求吗?在被动免疫以防止HIV的BNAB可能必须提供灭菌免疫,这在此定义为直接或含有病毒复制的每种传播的病毒粒子,使得可以在没有主要感染的情况下快速中止感染。预期可以容易地建立潜伏期的逆转录病毒的灭菌免疫要求。因此,即使是少量病毒颗粒也可能感染并集成到宿主染色体中以后被激活并建立完全吹入的感染。然而,用于病毒感染的无源转移研究中高保护性NAB浓度的要求对于病毒感染并不罕见。例如,这是呼吸合胞病毒(RSV)挑战的有利棉大鼠模型的情况,用于通知RSV Nab Palivizumab的剂量,以保护来自RSV肺病的风险婴儿(8).值得注意的是,在被动免疫中,nAb是唯一的免疫保护机制,而在疫苗诱导的免疫中,细胞免疫反应也可能是重要的,降低nAb滴度可能是非常有益的。

为什么相对于体外中和滴度为何存在这种高血清BNAB浓度,需要保护艾滋病毒?可以考虑几个潜在的贡献者。可能需要较高的Nab浓度以防止病毒进入体内细胞而不是体外测定。实际上,在AMP研究中,与靶向原发性CD4的复制病毒的自然情况相比,使用假病毒和靶细胞系测量中和。+T细胞或单核吞噬细胞。然而,尽管这两种病毒靶细胞系统之间的nAb敏感性存在明确的差异,但这并不足以解释HIV保护所需的高血清bnAb浓度。另一个因素可能是血清可能不适合测量nAb;粘膜组织有更低的nAb浓度,但可能更关键。反对这一解释的一个论点是,在hul - pbl - scid小鼠和在NHPs IV攻击中,需要类似的血清nAb浓度来保护(9).另外,高浓度的nAb可能需要在体内介导除中和外的关键功能,如抑制病毒的细胞-细胞扩散或bnab依赖fc的效应功能。这两种机制目前都不能排除。也许最值得注意的是,中和曲线是渐近的,这意味着如果传播多个病毒和/或传播后发生某些复制,则需要相对较高的血清nAb浓度来中和每一个病毒粒子。这有助于解释该观察的一般性质,即高血清nAb浓度需要完全保护免受来自不同家族的病毒在大不相同的条件下,如动物模型和攻毒途径,以及具有不同特异性抗体。

AMP研究结果对使用BNAB进行预防艾滋病毒感染和HIV疫苗设计具有重要意义。在预防方面,第一个问题是如何延伸的结果对于vrc01可能的bnabs可能是什么?动物模型研究表明,大多数其他BNAB可以预期在类似中和滴度的人体中提供保护,尽管该仍有待确定并且可能存在异常值,因为NHP研究。此外,即使病毒在IC方面定义为敏感性,病毒的中和抗性耐药部分可能会降低一些抗体对某些HIV菌株的疗效50或集成电路8010).

结果还表明,为了实现和维持拟议的保护滴度,注意应关注最有效的BNAB,可能是鸡尾酒,并且可能有半衰期的延伸突变。例如,AMP研究中的VRC01的半衰期约为2周,但这可以增加抗体工程~Fivefold。是否应该将抗体效应函数增强突变掺入HIV预防性BNAB中?目前的动物模型研究表明,这种突变的效果是抗体依赖性,并且在拍摄这种步骤之前需要进一步的研究(11).使用预防HIV的bnAbs的主要问题包括:是否可以实现皮下注射而不是静脉注射足够的效力,是否可以生成双特异性或三特异性抗体等多价平台作为有效的试剂来取代单特异性抗体混合剂(12),是否可以降低单位成本,使bnab成为中低收入国家预防疾病的可行选择(13),以及bnAbs与长效小分子药物在成本、疗效、作用寿命等方面的比较(14).

Correlates of protection

The graph shows serum neutralization titers (ID50, bootstrap confidence intervals are shown in parentheses) aggregated from studies of simian–human immunodeficiency virus (SHIV) in nonhuman primates (NHPs) [reproduced from (6)]. The red dots show the approximate serum neutralization titers for humans from (1). This suggests that similar titers are required to protect humans and NHPs against virus.

GRAPHIC: N. DESAI/SCIENCE
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保护关系

该图显示血清中和滴度(ID50,从非人原始素(NHPS)中的亚麻 - 人免疫缺陷病毒(SHIV)的研究中汇总了括号中的括号中[再现(6)]。红点显示来自()的近似的血清中和滴度(1).这表明,需要类似的滴度来保护人类和国家卫生防护体系免受病毒的侵害。

图形:N. desai /科学

AMP试验结果对HIV疫苗设计构成了挑战;持续高血清BNAB滴度的诱导将难以实现。如果保护与血清抗体中和滴度无关,而不管所涉及的抗体特异性,它可能更容易诱导与多个位点的中等滴度,而不是在通过免疫引起BNAB的电流困难。定位多个站点还应限制病毒中和逃逸。可能改善高血清BNAB浓度要求的替代方法是尝试通过粘膜疫苗接种诱导粘膜表面抗体的保护浓度,尽管目前尚不清楚粘膜免疫可以预防人类的艾滋病毒感染。下血清BNAB滴度也可能在有效细胞免疫存在下有益。实际上,NHPs最近的研究表明,对疫苗的SHIV感染的研究显示,疫苗诱导细胞免疫和Nabs的较低浓度,而不是与疫苗诱导的保护诱导的疫苗(15).

总体而言,AMP研究的数据可能会在一些时间内开采,并且无疑会对HIV感染和中和抗体在含有病毒感染中的作用提供新的见解。例如,AMP研究中的感染供体提供了大量的同期病毒,其已经性传播及其对一系列BNAB的敏感性,从而可能改善用于评估BNAB的现有病毒面板。值得注意的是,研究结果是通过抗体输血作为预防策略和基于BNAB的HIV疫苗设计来建立被动免疫的球杆最重要的发展。

参考和笔记

应答:我的实验室得到了国家过敏和传染病研究所、比尔和梅林达·盖茨基金会、国际艾滋病疫苗倡议(IAVI)和詹姆斯·彭德尔顿慈善信托基金的资助。我是IAVI的顾问。感谢R. Andrabi, P. Anklesaria, L. Hangartner, J. Jardine和D. Sok提供的有用反馈。我感谢P. Gilbert帮助解释猕猴和人类保护数据。

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