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隐窝间杯状细胞亚群对结肠黏液屏障功能至关重要

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科学2021年4月16日:
第372卷,6539期,eabb1590
DOI: 10.1126 / science.abb1590

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高脚杯细胞的多样性

一个成年人的肠道表面积平均为30平方米,每天都受到外来生物和微生物的攻击。杯状细胞合成的黏液提供了一层保护性的屏障涂层。Nystromet al。发现杯状细胞在肠道的长度上并不完全相同;相反,它们根据位置形成不同的功能种群。小肠黏液含有抗菌肽,可渗透小分子;在下游,产生较厚的黏液,排除细菌和外来生物。黏液从隐窝内的杯状细胞中以厚厚的羽状渗出,以保护干细胞龛。隐窝之间是高度分化的杯状细胞,产生渗透性黏液。这两种粘液一起形成了一个保护肠道上皮细胞的网络。然而,如果隐窝间杯状细胞功能失调,暴露的上皮细胞暴露于细菌中,容易发展为结肠炎。

科学,这个问题。EABB1590

结构摘要

介绍

肠道微生物的复杂平衡对人体健康至关重要。覆盖肠上皮表面的黏液是宿主与微生物相互作用的关键界面。在结肠中,黏液层作为一个屏障,抑制上皮细胞与密集的微生物群的直接接触。这一系统的缺陷是结肠炎的标志。黏液层的结构依赖于聚合粘蛋白MUC2,它是由杯状细胞(GCs)合成的,杯状细胞是特化的分泌细胞,传统上被认为是一种同质细胞类型。研究发现了GC亚群的不同功能特征,包括不同的黏液生物合成率和对细菌的反应,表明GC群体实际上可能是异质性的。

基本原理

在本研究中,我们表征了肠道GC表达多样性,并定义了如何在肾间表面上皮中局部局部局部化的特定GC亚型功能有助于形成粘液屏障。

结果

利用mCherry-MUC2转基因小鼠来分类和分离GC,我们生成了转录组学和蛋白质组学谱来表征小肠和结肠中GC的表达景观。单细胞转录组分析显示,在每个组织区域有几个不同的GC簇,它们分离成两个单独的轨迹。一个轨迹丰富了已知的gc特异性基因的表达(例如,clca1.Fcgbp),并被指定为标准gc。相反,与肠细胞相关的基因(例如,Dmbt1Gsdmc4),所以我们把这个轨迹定为非规范的。

在结肠中,分化最严重的GCs是定位于隐窝间表面上皮的高黏液转换细胞,称为隐窝间GCs (icGCs)。这些细胞的表达谱与那些隐窝居民GCs不同,所以我们研究了它们在形成黏液屏障中的作用。我们利用黏液的凝集素结合特性来解析黏液在活组织外植体中的三维组织。结果表明,icgc分泌不同的粘液,填充了从隐窝开口分泌的粘液羽之间的空间区域。隐窝间黏液不被细菌大小的小珠穿透;然而,与窖窝羽状黏液相比,它更容易被更小的分子穿透。可穿透的表面黏液可能对离子和其他化合物的吸收很重要,而隐窝隔间内更致密的黏液有助于屏蔽干细胞生态位。

这两种黏液亚型似乎对黏液的整体保护功能都很重要,因为隐窝间和隐窝羽状黏液的混合网状组织形成了细菌无法穿透的屏障。icGCs缺失正常隐间黏液的小鼠模型显示黏液屏障不足,更容易发生化学诱导和自发性(年龄依赖)结肠炎,这表明icGCs在维持功能性黏液屏障中不可或缺的作用。此外,溃疡性结肠炎患者(包括缓解期患者)的活检显示GC脱落增加,icGC数量减少。这些特征与黏液屏障的结构缺陷有关,包括隐窝间黏液的间隙暴露表面上皮。

结论

目前的研究表明,GCs是一种具有不同功能特征的异质细胞群体,这表明它是一个动态的细胞系统。沿着隐窝-表面轴不同位置的GCs有助于形成一个功能性黏液屏障,保护上皮免受微生物的侵袭。icgc在黏液组织中具有特定的作用,其功能障碍与小鼠和人类的结肠炎有关。

GC表达和功能的多样性。

肠道GCs可以分为几个不同的簇,形成典型和非典型的轨迹,基因表达概况概述了他们的地形位置。特殊的表面GC类型- icgcs -分泌粘液对形成细菌和上皮细胞之间的保护性屏障至关重要。icGCs的消耗会损害黏液功能,这是溃疡性结肠炎(UC)患者观察到的现象。

摘要

肠黏液层是上皮保护的重要组成部分,由杯状细胞产生。肠杯状细胞被认为是一种均匀的细胞类型。然而,在这项研究中,我们描述了它们特定的基因和蛋白表达谱,并确定了几个不同的杯状细胞群体,它们形成了两种分化轨迹。隐窝间杯状细胞(icGCs)是一种独特的亚型,位于结肠管腔表面,其分泌的黏液性质不同于驻留隐窝的杯状细胞分泌的黏液。icGCs缺陷小鼠对化学诱导结肠炎的敏感性增加,并随年龄增长表现出自发性结肠炎。此外,在活动性和缓解性溃疡性结肠炎患者中,观察到黏液的改变和icGCs数量的减少,这凸显了icGCs在维持上皮细胞功能保护中的重要性。

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