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隐窝间杯状细胞亚群对结肠黏液屏障功能至关重要

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科学2021年4月16日:
第372卷,6539期,eabb1590
DOI:10.1126 / science.abb1590

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杯状细胞的多样性

成年人的肠道表面积平均为30平方米,每天轰炸Xenobiotics和微生物。由杯状细胞合成的粘液供应保护阻挡涂层。nyström.et al。发现爪子细胞沿着肠道的长度并不相同;相反,它们根据位置形成不同的功能群体。小肠粘液用抗微生物肽系在抗微生物肽上,并且对小分子渗透;下游,产生较厚的粘液,以排除细菌和异种菌。粘液从隐窝内的脚卵细胞渗出厚羽毛,以屏蔽干细胞的乳房。在隐窝之间的高度分化的杯状细胞之间产生可渗透的粘液。一起,两种类型的粘液形成了一种侵蚀肠上皮的网络。然而,如果肾间脚卷细胞变得功能障碍,则暴露的上皮暴露于细菌并易于发展结肠炎。

科学,这个问题。eabb1590

结构化的抽象

介绍

与我们的肠道微生物的复杂平衡是人类健康的关键。在覆盖肠道上皮表面的粘液中发生宿主微生物相互作用的关键界面。在结肠中,粘液层用作抑制与密集微生物群的直接上皮接触的屏障。该系统的缺陷是结肠炎的标志。粘液层在结构上依赖于聚合物粘蛋白MUC2,其通过经典视为均匀的细胞类型的杯状细胞(GCS) - 特异性分泌细胞合成。鉴定GC亚群中的发散功能特征的研究,包括差异粘液生物合成率和对细菌的反应,表明GC种群实际上可能是异质的。

理由

在本研究中,我们描述了肠道GC表达的多样性,并定义了一个位于隐窝间表面上皮的特定GC亚型如何在功能上促进黏液屏障的形成。

结果

使用MCHerry-Muc2转基因小鼠对GCS进行分类和分离,我们产生转录组和蛋白质组学曲线,以表征小肠和结肠中的GC表达景观。单细胞转录组分析揭示了每个组织区域中的几种不同的GC簇,其被隔离成两个单独的轨迹。一种轨迹富集了已知的GC特异性基因的表达(例如,Clca1Fcgbp),并被指定为标准gc。相反,与肠细胞相关的基因(例如,Dmbt1GSDMC4.),所以我们将此轨迹指定为非甘露解。

在结肠中,分化最严重的GCs是定位于隐窝间表面上皮的高黏液转换细胞,称为隐窝间GCs (icGCs)。这些细胞的表达谱与那些隐窝居民GCs不同,所以我们研究了它们在形成黏液屏障中的作用。我们利用黏液的凝集素结合特性来解析黏液在活组织外植体中的三维组织。结果表明,icgc分泌不同的粘液,填充了从隐窝开口分泌的粘液羽之间的空间区域。隐窝间黏液不被细菌大小的小珠穿透;然而,与窖窝羽状黏液相比,它更容易被更小的分子穿透。可穿透的表面黏液可能对离子和其他化合物的吸收很重要,而隐窝隔间内更致密的黏液有助于屏蔽干细胞生态位。

这两种黏液亚型似乎对黏液的整体保护功能都很重要,因为隐窝间和隐窝羽状黏液的混合网状组织形成了细菌无法穿透的屏障。icGCs缺失正常隐间黏液的小鼠模型显示黏液屏障不足,更容易发生化学诱导和自发性(年龄依赖)结肠炎,这表明icGCs在维持功能性黏液屏障中不可或缺的作用。此外,溃疡性结肠炎患者(包括缓解期患者)的活检显示GC脱落增加,icGC数量减少。这些特征与黏液屏障的结构缺陷有关,包括隐窝间黏液的间隙暴露表面上皮。

结论

目前的研究将GCS鉴定为具有不同功能特征的异质细胞群,指示动态蜂窝系统。沿着隐窝表面轴的不同位置的GCS有助于功能粘液屏障,可保护上皮的微生物。ICGC在粘液组织中具有特定作用,其中他们的故障与小鼠和人类的结肠炎有关。

GC表达和功能的多样性。

肠GC​​可以分成几种不同的簇,形成规范和非甘露群轨迹,并且基因表达概况概述了它们的地形位置。专用表面GC型 - ICGCS分泌粘液对于在细菌和上皮之间形成保护屏障至关重要。ICGCs耗尽损害粘液功能,在溃疡性结肠炎(UC)患者中观察到的现象。

摘要

肠黏液层是上皮保护的重要组成部分,由杯状细胞产生。肠杯状细胞被认为是一种均匀的细胞类型。然而,在这项研究中,我们描述了它们特定的基因和蛋白表达谱,并确定了几个不同的杯状细胞群体,它们形成了两种分化轨迹。隐窝间杯状细胞(icGCs)是一种独特的亚型,位于结肠管腔表面,其分泌的黏液性质不同于驻留隐窝的杯状细胞分泌的黏液。icGCs缺陷小鼠对化学诱导结肠炎的敏感性增加,并随年龄增长表现出自发性结肠炎。此外,在活动性和缓解性溃疡性结肠炎患者中,观察到黏液的改变和icGCs数量的减少,这凸显了icGCs在维持上皮细胞功能保护中的重要性。

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