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小鼠模型中的女性特异性突触功能障碍和认知障碍PCDH19紊乱

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科学2021年4月16日:
卷。372,问题6539,eaaz3893
DOI:10.1126 / science.aaz3893

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更多并不总是更好

X链接基因中的突变通常影响男性,而不是女性,但相反的是Protocadherin-19.基因(PCDH19)在X染色体上。PCDH19细胞粘附分子的突变会导致认知障碍,女性比男性受影响更大。Hoshinaet al。学习老鼠PCDH19当大脑的苔藓纤维形成突触时,PCDH19和另一种细胞粘附分子之间的不匹配会造成麻烦(见Shohayeb和Cooper的观点)。在杂合子环境中,突变体PCDG19将伴侣细胞粘附分子隔离到功能失调的复合物中。在半合子的情况下,就像雄性一样,有足够多的伴侣细胞粘附分子自由游动,从而产生功能上的相互作用。

科学,这个问题p。eaaz3893;参见p。235

结构摘要

介绍

X链接的突变Protocadherin-19.(PCDH19基因原因PCDH19癫痫症。PCDH19紊乱通常与认知障碍和智力障碍有关。通常,由于X连接的隐性遗传,X-Linked病症在雄性中表现出更严重的表型。相比之下,症状PCDH19疾病表现在杂合子的女性,而半合子的男性大多无症状。为什么会出现这种不寻常的表现还不清楚。PCDH19编码单个跨膜蛋白,通过细胞外钙粘蛋白结构域通过混合结合介导细胞细胞粘附。大多数PCDH19发现的突变PCDH19紊乱改变PCDH19蛋白细胞外结构域的位点,表明突变可能影响PCDH19同性恋相互作用,结果是细胞 - 细胞粘附。我们检查了PCDH19在大脑中的精确作用以及女性特异性疾病表型的分子,突触和电路基础。

基本原理

PCDH19杂合子的女性有这种障碍,而半合子的男性没有。由于杂合子雌性有表达PCDH19野生型(WT)或突变型的混合细胞,由于随机x失活,PCDH19的嵌合表达被认为会引起致病症状。为了了解PCDH19在大脑中的作用和女性特异性疾病表型的基础,我们建立了一个动物模型PCDH19紊乱(Pcdh19突变小鼠)。由于PCDH19蛋白在海马苔藓纤维纤维突触中高度表达,因此我们研究了PCDH19在苔藓纤维突触发育,功能和相关认知行为中的作用。然后我们调查了女性杂合出特异性缺陷的分子基Pcdh19突变的老鼠。为此,我们重点研究了PCDH19与N-cadherin (Ncad)之间的潜在相互作用,N-cadherin是另一种定位于突触的细胞粘附分子。PCDH19与Ncad形成顺式配合物,可能掩盖了Ncad的亲同结合能力。如果PCDH19表达为马赛克(Pcdh19HET♀),PCDH19-NCAD CIS-复合物不能在PCDH19阳性和阴部细胞之间介导细胞间信号。该PCDH19-NCAD失配会导致下游的细胞内信号和细胞缺陷降低。我们在苔藓光纤突触中测试了这种可能性。

结果

我们发现了Pcdh19HET♀但不是Pcdh19半♂小鼠显示苔藓纤维突触前发育缺陷,而苔藓纤维靶向、树突棘发育或突触后发育没有变化。Pcdh19HET♀但不是Pcdh19半♂小鼠表现出神经递质释放概率降低、苔藓纤维长期增强(LTP)受损和苔藓纤维依赖的认知功能(模式完成和分离)缺陷。此外,我们发现PCDH19似乎与苔藓纤维突触的Ncad相互作用。在Pcdh19HET♀条件,PCDH19与NCAD之间的不匹配损害NCAD依赖性β-Catenin信号和苔藓纤维突触型发育。NCAD的过度表达Pcdh19HET♀小鼠不仅恢复了患有苔藓纤维突触中的β-catenin聚类,而且还恢复了突触函数,表明NCAD功能受损地下层了所观察到的表型Pcdh19HET♀老鼠体内。

结论

Pcdh19HET♀并不是Pcdh19半♂小鼠表现出苔藓纤维突触前功能障碍和认知障碍,模拟女性特异性的表现PCDH19紊乱。在Pcdh19HET♀在小鼠中,两个细胞粘附分子PCDH19和Ncad之间不匹配的相互作用损害了Ncad依赖的信号传导,进而影响了突触前发育。Pcdh19WTPcdh19半♂被遗漏,因为它们匹配了PCDH19或NCAD交互。这项研究不仅揭示了鲜明的女性特异性疾病机制,还表明在这些分子相互作用的基础上表明治疗疾病的可能策略。

PCDH19-NCAD M匹配是女性特定的PCDH19紊乱。

Pcdh19WT突触,PCDH19-NCAD CIS-Complex通过PCDH19同意匹配和组织突触前终端调解跨突触信号。在Pcdh19半♂突出,未掩蔽的NCAD可以通过NCAD同性恋匹配介导跨突触信令。但是,at.Pcdh19HET♀由于不匹配,PCDH19-Ncad顺式复合体不能跨突触结合Ncad,导致突触前发育、LTP和认知功能受损。

抽象的

Protocadherin-19.(PCDH19)突变导致早发癫痫发作和认知障碍。这PCDH19基因在x染色体上。与大多数x连锁疾病不同,PCDH19突变影响杂合的女性(PCDH19HET♀),但不包括半合子雄性(PCDH19半♂);然而,原因还有待解释。我们发现,细胞粘附分子PCDH19在海马苔藓纤维突触中富集。Pcdh19HET♀但不是Pcdh19半♂小鼠苔藓纤维突触结构和生理功能受损。一致地,Pcdh19HET♀但不是Pcdh19半♂小鼠表现出较低的模式完成和分离能力,这需要苔藓纤维突触功能。此外,PCDH19似乎与n -钙粘蛋白在苔藓纤维突触上相互作用。在Pcdh19HET♀条件,PCDH19和N-Cadherin之间的错配递减了N-Cadherin依赖的信号传导和损害苔藓纤维突触开发;n-cadherin过表达救援Pcdh19HET♀表型。这些结果揭示了雌性特异性地下的先前未知的分子和细胞机制PCDH19疾病表型。

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