在深度上 新型冠状病毒肺炎

疫苗会导致严重的凝血障碍

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科学2021年4月16日:
第372卷,6539期,220-221页
DOI: 10.1126 / science.372.6539.220

科学该报告得到了海兴-西蒙斯基金会的支持。


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北爱尔兰贝尔法斯特,人们排队接受阿斯利康COVID-19疫苗。

照片:CLODAGH KILCOYNE /路透社

过去一个月,一个罕见但非常严重的副作用让欧洲的COVID-19疫苗接种计划变得复杂,现在也给美国的免疫工作带来了困难。研究人员认为,该问题的特征是危险的血栓和低血小板计数,可能是由阿斯利康和强生生产的疫苗引发的,这两种疫苗都含有一种改良的腺病毒。他们认为可能的原因是一种错误的免疫反应,但还不清楚它是如何产生的。

到目前为止,在欧洲接受了第一剂阿斯利康(AstraZeneca)疫苗(最近命名为Vaxzevria)的3400万人中,有222例疑似该综合征病例;目前已有30多人死亡。欧洲药品管理局(EMA) 4月7日承认,该综合征和疫苗之间“可能存在因果关系”,一些国家已将Vaxzevria限制在重症COVID-19风险更高的老年人群中。

4月13日,美国当局表示,他们将暂停使用强生的疫苗。迄今为止,已有680万人接种了该疫苗。此前出现了6起类似病例,其中一例死亡。美国食品药品监督管理局(FDA)的彼得·马克斯(Peter Marks)表示,此举是出于"谨慎考虑",部分原因是与在欧洲观察到的症状相似。作为回应,强生表示将“主动推迟我们的疫苗在欧洲的推广”,该疫苗最近已被批准在欧洲使用。

作为科学FDA和疾病控制和预防中心的联合委员会预计将于4月14日开会评估病例,并就强生疫苗的进一步使用提出建议。(FDA尚未批准阿斯利康疫苗的使用。)杜克大学医学院的血液学家、阿斯利康的外部顾问gothami Arepally说,大西洋两岸的类似问题“确实增加了对疫苗相关并发症的关注”。

到目前为止,俄罗斯的Sputnik V或中国的CanSino生物制品公司的疫苗接种者还没有发现类似的病例,这两种疫苗都是基于一种腺病毒。但贝勒医学院(Baylor College of Medicine)病毒学家和疫苗专家彼得·霍特兹(Peter Hotez)说,有关这些疫苗的数据有限,目前尚不清楚使用这些疫苗地区的监管机构是否会发现或报告这种安全信号。(Hotez参与了COVID-19蛋白疫苗的开发。)

研究人员强调,这些麻烦绝不意味着这两种疫苗的终结。在绝大多数情况下,它们的好处超过了风险,而且廉价和容易储存的疫苗仍然是为低收入和中等收入国家的大量人口接种疫苗的最大希望。

于4月9日新英格兰医学杂志一个研究小组发表了对德国和奥地利11名Vaxzevria患者的观察结果,另一个研究小组发表了对挪威5名患者的数据。两人都发现,症状类似于一种罕见的对肝素药物的反应,这种药物被称为肝素诱导血小板减少症(HIT)。在HIT中,免疫系统对肝素和一种叫做血小板因子4 (PF4)的蛋白质的复合物产生抗体,引发血小板在全身形成危险的凝块。研究人员发现,患病的疫苗接受者也有PF4抗体。他们建议将这种综合征称为疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症。

由格莱夫斯瓦尔德大学凝血专家安德烈亚斯·格雷纳切尔(Andreas Greinacher)领导的一个研究小组也推测了其中的机理。强生公司的Vaxzevria疫苗以及类似的疫苗由一种腺病毒组成,这种腺病毒被设计成能够感染细胞,并促使细胞产生大流行冠状病毒的突刺蛋白。Greinacher说,在每个Vaxvrezia剂量的500亿病毒颗粒中,有些可能会分解并释放出它们的DNA。像肝素一样,DNA带负电荷,这可能导致它与带正电荷的PF4结合。这种复合物可能会引发抗体的产生,特别是当免疫系统因为疫苗而处于高度戒备状态时。

或者,抗体可能已经存在于患者体内,而疫苗可能只是增强它们。Arepally说,许多健康的人都有针对PF4的抗体,但它们受到一种称为外周耐受性的免疫机制的控制。“当你接种疫苗时,有时外周耐受性机制会被打乱,”她说。“当这种情况发生时,会不会引发你容易出现的自身免疫综合症,比如HIT?”

一些关于原因的早期想法无法得到证实。过去的COVID-19不是问题;挪威的五名患者均未被感染。其他人认为,针对病毒突刺蛋白的抗体(许多疫苗寻求诱导这种蛋白)也能识别PF4,这可能给许多COVID-19疫苗带来麻烦。但是到目前为止,还没有证据表明,由辉瑞-生物技术公司和Moderna联合生产的信使rna疫苗会导致类似的疾病,美国和欧洲的数千万人已经接受了这种疫苗。

对于Vaxzevria, Greinacher和他的合作者,法兰克福大学的分子生物学家Rolf Marschalek,正在呼吁测试一个简单的解决方案:将剂量减半。在阿斯利康在英国进行的三期临床试验中,一小部分人意外地接受了更低的剂量,总体上副作用更小;研究人员说,或许减少剂量也不太可能引发那种增强PF4抗体的强烈炎症。出人意料的是,这些人得到了更好的保护,也许是因为高水平的炎症实际上可以阻止抗体的形成。Greinacher说:“部分问题可能是他们过量使用了疫苗。”

考克斯警告说,这还有待观察。但是如果这种预感被证明是正确的,对于世界上对抗流感最重要的武器之一来说,这似乎是一个可怕的打击,也许是一个伪装的好消息:疫苗的供应可以保护两倍的人——而且副作用更少。

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